💊 QSAR(2) - 신약개발과정_1

---

💊 신약개발 중에서도 내가 하고 싶은 분야는 컴퓨터를 이용해서 신약 개발 과정이나 시간을 줄임으로써 짧은 시간 내에 필요한 환자에게 적절한 치료를 할 수 있도록 하는 분야이다. 그때 사용하는 프로그램 중에서 대표적인 프로그램이 바로 QSAR인데, 이번 포스팅에서는 이를 사용한 신약 개발 과정에 대해서 알아보도록 하자.

💊 앞선 포스팅에서도 말했듯이, 신약개발이라는 분야는 하나의 학문만이 아니라 다른 생명, 화학, 공학 등의 내용이 복합적으로 작용하는 분야이다. 이번 포스팅에서 신약개발 과정에서 설명하는 데 주로 사용된 개념은 Cheminfomatics, 즉 화학정보학이다.

---

1. 신약개발 파이프라인

💊 신약을 만들기 위한 단계는 크게 세가지 단계로 구분 되며, 각 단계마다 세부적인 과정이 포함된다. 먼저 전체적인 단계를 먼저 알아보도록 하자.

👉 처음에는 굉장히 많은 compounds를 대상으로 해서 신약 후보 물질을 찾는다. 이후 이어지는 여러 과정을 통해서 후보군을 추리고, 그 다음부터는 여러번의 임상 실험을 통해서 최종적으로는 FDA에서 승인하는 단 하나의 신약을 개발하는 것이 이 신약개발의 과정이다. 표에 적혀있는 연도에서 볼 수 있듯이, 신약 하나의 개발에 굉장히 많은 시간이 소모된다. 이러한 오랜 시간의 단축과 약물의 효율성을 위해서 인공지능과 컴퓨터를 통한 신약개발이 점점 대두되고 있는 것이다. 이때 신약개발의 가장 첫번째 단계라고 할 수 있는 DRUG DISCOVERY 단계에는 여러가지 세부적인 과정이 포함되는데, 이제 이 과정들에 대해서 알아보자🙃🙃.

---

2. DRUG DISCOVERY 과정

💊 Target Identification ▶ Target Validation ▶ Target to hit ▶ Hit to lead ▶ Lead Optimization

---

2.1. 타겟 선정 – Target Identification

• drug를 사용해서 타겟팅할 분자를 선택
• 일반적으로 특정 질병에 관련된 Simple Molecule
• Drug Molecule과 상호작용하고 서로 영향을 주고받는 ‘druggable’ 한 타겟

• ⭐ 즉, drug를 사용해서 조절할 수 있는 target molecule을 찾는 것이 목적임
  

• 방법
  
  • Omics : 생물학적 도메인에서 타겟 발굴. transcriptomics, proteomics.
  • Phenotype analysis : 특정 질병을 가진 환자들의 전형적인 특징 파악.
  • Functional Screening : Phenotype에서 나오는 특정한 gene을 knockdown. screening.
  • Genetic Association : 유전적 관계 파악.
  • Literature : 연구. 논문. 문헌 참고.
  • Predictions from Cheminfomatics & AI
    

---

2.2. 타겟 검증 – Target Validation

• 해당 질병에서 target의 역할을 확인하고 제안된 행동 방식에 따라 테스트함
• ⭐ 즉, target의 역할과 성능을 검증하는 것
  
• 임상적인 효과의 확률과 직접적으로 연결됨
• Genetic knockdown, knockout, in vitro cell-based mechanistic studies
• Animal Model의 경우 생체 내의 검증 (in vivo)을 인간에게 적용하는 것은 위험성이 존재한다.
  

---

2.3 선도 물질 – Lead Compound

• ⭐ target에 작용해서 질병의 경로를 바꿀수 있는, 즉 질병을 고칠 수 있는 분자

• target을 modulation 하는 것
  

• 찾아내는 방법
  
  • Nature : 천연물
  • De novo design: 신약 설계

  • High throughput screening : 분자들의 가능성 검사
    

  • Early Safety Tests : 가능성이 있는 compounds에 대한 초기 테스트 수행
    
    • (ADME/Tox) properties
      • Absorption : 흡수가 잘 되는가
      • Distribution : compound가 목표 장기까지 도달하는가
      • Excretion : 알맞게 체내에서 배출되는가
      • Metabolism : 적절히 분해되는가
      • Toxicological : 독성이 있는가
        
    • 성공적인 drug는 아래와 같아야한다.
      • absorbed into the bloodstream
      • distributed to the proper site of action in the body
      • metabolized efficiently and effectively
      • successfully excreted from the body
      • demonstrated to be not toxic
        
    • ADME/Tox 연구는 살아있는 세포, 동물 및 컴퓨터 모델을 통해 수행된다.
      

---

2.4. Target to Hit

• ⭐ Target에 작용하는 Compound를 찾는 것
  

• High Throughput Screening (HTS)
• Computational Design : 빠름. 저비용. 고확률.
  • Ligand-based : QSAR
  • Target-based
    

👉 Ligand : 수용체에 결합하는 항체·호르몬·약제 등의 분자

---

2.5. Hit to Lead

• lead generation 이라고도 함
  
• ⭐ Small molecule에 대한 HTS의 작용을 평가하고 Compound를 찾은 후에 limited optimization을 통해서 가능성있는 Lead Compound를 식별하는 초기 약물 발견 단계
  

---

2.6. Lead Optimization

• ⭐ Lead Compound의 Structure를 변경하여 특성을 개선함
  
• ADME / Toxic property를 바탕으로 Specificity, Reducing Side effect 등의 개선을 위해서 Compound의 Structure를 변경함
• Formulation, Delivery mechanism, large-scale manufacturing 등의 고려가 필요함
• Drug를 최적화하는 과정

---

💊 이번 포스팅에서는 신약개발의 과정중에서 첫번째 단계인 DRUG DISCOVERY에 대해 알아보았다.

💊 먼저 신약이 적용될 타겟 분자를 선택하고, 이 타겟 분자에 작용하여 질병을 고칠 수 있는 Lead Compound를 찾아 이 구조를 적절히 변형해가면서 신약을 개발하는 과정이다.

💊 이렇게 발견한 후보군을 가지고 임상시험을 거쳐야만 실제로 사용할 수 있는 신약이 되는 것인데, 이에 대해서는 다음 포스팅에서 알아볼 것이다😃.

---

💡위 포스팅은 LAIDD에 업로드된 KAIST 김동섭 교수님의 신약개발과정 강의 내용을 바탕으로 함을 밝힙니다.