💊 QSAR(4) - QSAR 모델 개발 과정_1

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💊 저번 두 포스팅에서 신약개발 과정에 대해서 알아보았다. target을 찾고 compound를 변형하면서 최종적으로 신약을 찾는 단계로 이뤄진다. 이때까지의 신약개발을 위해서는 각각의 target과 compound를 일일이 비교해왔지만, 이 비효율적인 과정들을 줄이기 위해서 우리는 컴퓨터를 사용할 것이다. 그리고 이때 사용하는 도구가 바로 QSAR이다.

💊 앞으로 우리는 임의의 compound structure를 가지고 activity를 알아내서 target molecule을 찾아나갈텐데, 이때 compound의 activity를 예측하는 모델을 만들기 위해서 우리는 QSAR를 사용할 것이다. 그러면 이제 QSAR에 대해서 알아보도록 하자🏃‍♂️🏃‍♂️.

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1. QSAR 이란??

• Quantitative structure–activity relationships
  

• 정량적 구조 활성 관계
  

• statistical techniques을 통해서 분자구조와 화학적 특성 또는 생물학적 효과와 관련된 mathematical model의 생성
  

• 분자가 가지고 있는 고유한 특성 (ex : toxicity)을 activity라고 하는데, QSAR은 이 activity를 분자의 구조에 대한 함수(mathematical model)로 나타낸 것이다.
  

  • 🚩 $activity = f (structure)$
    

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2. Link between toxicity and structures

• activity는 분자의 독성과 관련이 많은데, 약의 독성은 신약 제조 분야에서 중요한 고려대상임.
• QSAR 모델을 통해 toxicity를 만들어내는 분자구조의 substructure를 발견할 수 있음.
• 또한 다른 compound에서 독성을 띄는 substructure의 구조를 발견하면 해당 분자도 독성을 가질 것이라는 예측이 가능함.

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3. QSAR-guided drug discovery

💊 QSAR에 대해 기본적인 개념은 간단하게나마 흝어본 것 같다. 이제 본격적으로 QSAR를 가지고 drug를 발견하는 과정에 대해 알아보도록 하자.

• 1. X = Molecular Structure, Y = Activity 로 구성된 Dataset 준비.
  
  • Pubchem, ChEMBI 등에서 발견할 수 있음
  • 수집한 데이터들을 curation / integration하는 등의 전처리 진행
    
• 2. 데이터를 머신러닝 모델에서 다룰 수 있도록 Dataset을 Vectorize함.
  
  • 전처리 결과 vector는 다음과 같이 명명한다.
    • X = Molecular Discriptors (numerical vector)
    • Y = Responsible Variable (real number, categorical vector)
      

• 3. Statistical Model을 통해 Y = f(X) 를 결정하는 함수 f를 구함.
  

• 4. Validation으로 최종 모델의 성능을 평가함.
  

• 5. QSAR 결과 만들어진 모델을 가지고 Virtual Screening / Molegular Design을 수행하여 신약을 발굴하고 compound를 디자인함.
  

• 6. 만들어진 신약을 Experimental Validation하여 사용 가능성을 판단함.
  

💊 굵직굵직한 순서는 위와 같다. 아마도 5번 순서의 Virtual Screening에 대해서는 처음 듣는 경우가 있을텐데, 이제 세부적으로 잡아가도록 하자🙃🙃.

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🚩 3.1. QSAR-based virtual screening

• Ligand based virtual screening

  • 👉 Ligand : 수용체에 결합하는 항체·호르몬·약제 등의 분자
    

• 즉, 수용체에 결합하는 특정 molecule을 찾는 것
  

• $10^6$ ~ $10^9$ 개에 이르는 chemical library에서 virtual screening를 통해 가능성이 있는 신약 후보 분자를 알아내는 과정임
  

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• 1. Chemical Library : $10^6$ ~ $10^9$ molecules
  
• 2. virtual screening
  
  • Filter 1 : Empirical Rules - 경험적 규칙 (Ro5, QED)
  • Filter 2 : Chemical Similarity Filter – 알고 있는 Ligand Molecule과 비교
  • Filter 3 : QSAR-based Filter – Molecule의 Activity 판단
  • Filter 4 : Feasibility / Availability – 분자 간 합성이 가능한지/구할 수 있는 분자인지 판단 (SAS)
    
    • 결과 : candidate compound($10^2$ ~ $10^3$ molecules)
      
• 3. Potential Hits : virtual screening의 결과 얻은 candidate compound를 가지고 Experimental Validation.
  

💊 즉, virtual screening은 신약을 만들기 위한 후보 compound를 찾기 위한 과정이다. 이를 위해 각 단계에서 특정 필터들이 사용되며, 처음 원본 Dataset과 비교하면 candidate compound의 수는 눈에 띄게 줄어드는 것을 확인 할 수 있다.

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🚩 3.2. Target prediction and optimization

• 원하는 target에만 binding할 수 있도록 optimization하는 과정 : Adaptive Drug Design
  

• Target Prediction : 임의의 drug에 대해서 drug가 작용할 수 있는 target을 확인하는 과정
  
  • 보통 ChEMBI database에서 몇백개의 target을 가져와서 그 만큼의 QSAR Model을 빌드함.
  • QSAR Model을 통해 나오는 출력값 (probavility/score)을 기준으로 drug가 binding할 가능성이 높은 target을 확인하고, 그 중에서 우리가 원하는 target의 존재여부를 확인.
  • 만약 출력 결과 target이 여러 개인 경우에는 원하는 target에만 작용할 수 있도록 drug의 구조를 바꿔야 하는데, 이 과정을 Adaptive Drug Design 이라고 함.
    
• Adaptive Drug Design : 원하는 target에만 drug가 binding할 수 있도록 그 구조를 바꾸는 과정
  
  • drug의 구조에 새로운 substructure를 추가하거나 제거함으로써 진행
  • 이렇게 변형한 drug에 대해서 다시 Target Prediction을 해서 그 결과 원하는 target에만 작용하는지 확인
    

💊 정리하자면 다음 순서로 진행이 될 것 같다. virtual screening을 통해 얻은 candidate compound를 중에서 하나의 compound를 골라 drug로 놓고, 이에 대해서 Target Prediction을 하고 원하는 target에 작용하는지 확인한다. 만약 원하는 target외에 다른 target에도 작용한다면, Adaptive Drug Design를 통해 drug의 구조를 바꿔 특정 target에만 작용할 수 있도록 바꿔준다. 그 다음에 구조를 바꾼 drug에 대해서 다시 Target Prediction을 진행함으로써 확인 작업을 끝낸다.

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4. Components

• 1. 화합물 데이터
  
  • X = Molecular Structure.
  • molecular descriptors로 표현되는 chemical structures.
    
• 2. Activity 데이터
  
  • Y = Activity.
  • 관찰 결과 얻어진 structures와 관련된 분자의 activity.
  • ex) binding하는 target, toxicity
  • biological activities에만 국한되지 않는 모든 형태의 실험 관찰
    • Numerical (IC50, Ki, or Kd) : Regression
    • Categorical labels (active/inactive. soluble/insoluble) : Classification
      
• 3. molecular descriptors와 activities 간의 주요 관계를 식별하기 위한 통계적 모델링 방법.
  
  • Linear regression, SVM, Random forest, Deep learning
    

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5. PREPARATION

• ‘Garbage-in, garbage-out’ principle : 좋은 데이터에서 좋은 결과를 얻을 수 있음.
  

• Data and/or Statistical method : 데이터의 종류나 양에 따라 model의 선택이 중요함.
  

• checking observation’s consistency : 하나의 연구 target에 대해서는 하나의 실험 source에서 얻는 편이 좋다. 하지만, 실제로 이를 얻기는 어렵다.
  

• evenly spreaded data point : outlier에 대한 고려가 없기 때문에 균등분포된 data point가 좋다.
  

• not reported is indeed negative : 실험하지 않은 molecule을 inactive로 labeling했을 수 있기 때문에 데이터의 activity label이 inactive라고 해서 그에 대한 고려를 배제해서는 안된다.
  

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💊 이번 포스팅에서는 QSAR를 사용해서 우리가 원하는 drug를 찾아나가는 과정과 그 고려사항에 대해서 살펴보았다. 대부분이 알아두면 기초 지식을 잡아두는 데에 굉장히 유용할 것 같은데, 그 중에서도 virtual screening, Target prediction, Adaptive Drug Design는 특히 그 순서가 연속적으로 일어나기 때문에 잘 이해하고 넘어갔으면 좋겠다🙄🙄.

💊 어쨌든 QSAR 모델은 이렇게 구한 drug에 대해서 그 activity를 예측하는 함수를 만들 것이기 때문에, 이 모델의 예측 정확성을 판단할 필요가 있다. 다음 포스팅에서는 이를 위한 validation에 대해 알아보도록 하자🏃‍♂️🏃‍♂️.

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💡위 포스팅은 LAIDD에 업로드된 KAIST 김동섭 교수님의 QSAR 모델 개발 과정 강의 내용을 바탕으로 함을 밝힙니다.